原名郭开贞，四川乐山人。童年就读家塾。1914年初去日本，先后在第一高等学校、第六高等学校和帝国大学医科求学，并组织爱国团体“夏社”。五四运动爆发后放弃学医，投身文艺活动。

1921年4月来上海。8月，发表抒发爱国激情的长诗《女神》，成为五四新诗坛的一块丰碑。同年夏，与郁达夫、成仿吾等共同筹建创造社，先后创办《创造》和《创造丛书》等进步书刊，撰写诗歌、剧本、小说，还翻译《少年维特之烦恼》与雪莱诗歌等。

1924年，翻译日本河上肇的《社会组织与社会革命》，初步接触马克思主义，逐渐认识“中国人只剩着一条路好走——便是走社会主义道路”。

五卅惨案发生，积极参与组织“四川旅沪学界同志会”，并为该会起草《五卅案宣言》，编写历史剧《聂荌》，颂扬其为国捐躯的精神，演出的全部收入都支援罢工工人。

五卅之后赴粤，在广州大学任教，应毛泽东邀请到农民运动讲习所讲课。后任北伐军政治部宣传科长兼行营秘书长。1927年3月蒋介石背叛革命前夕，郭发出讨蒋檄文——《请看今日之蒋介石》，指出蒋是所有一切反动派——反革命的中心力量，现在只有一条路便是起来反蒋。为此蒋发出通缉令。后参加八一南昌起义，任起义军总政治部主任，并加入中国共产党。1928年2月，由上海赴日本，开始长达10年的流亡生活。

在日本，从事中国古代史和古代文学研究，撰写《中国古代社会研究》、《甲骨文研究》、《殷周青铜器铭文研究》、《两周金文辞大系考释》等，在国内外引起巨大反响。

1937年七七事变爆发，由日本返沪。蒋介石迫于形势取消了对他的通缉令。郭参与创建上海文化界救亡协会，担任《救亡日报》社长。参与组织3个战地服务队和12个救亡演剧队。奔赴前线慰问抗战将士。

上海沦陷后，去武汉。1938年2月，任国民政府军委会政治部三厅厅长。1940年9月，国民政府撤销三厅，成立文化工作委员会，郭任主任，继续开展抗日进步文化活动。1945年2月，发表372人签名的《文化界时局进言》，主张国民政府及早实行民主，组织一个战时全国一致的政府，激怒了国民党当局，3月文委被迫解散。

抗战期间，先后创作《虎符》、《屈原》、《棠棣之花》等历史剧以及《甲申三百年祭》、《青铜时代》、《十批判书》等史学著作。《甲申三百年祭》，被中共指定为整风文件。

抗战胜利后，在重庆以社会贤达代表参加政治协商会议，遭国民党特务殴打。1946年来沪。7月，与陶行知等文化界著名人物严重抗议国民党特务暗杀李公朴、闻一多。1947年11月，离沪赴香港。

新中国成立后，任全国人民代表大会常委会副委员长、全国政治协商会议副主席、政务院副总理、中国科学院院长、中国科技大学校长、全国文联第二届、第三届主席等职务，从事大量国务活动和文教工作。还担任过中国抗美援朝总会主席、中国亚非团结委员会主席、中国保卫世界和平委员会主席、中日友好协会名誉会长等职务。1957年11月以中国科学院代表团团长的身份在苏联访问。后随毛泽东去莫斯科，参加十月革命节庆祝典礼和社会主义国家共产党和工人党代表会议。1958年公开中共党员身份。是中共第九至十一届中央委员。平生著述极多，出版有《沫若文集》、《郭沫若选集》、《郭沫若全集》》。